Cannabisbaserad medicin och smärta, del 2

Verkningsmekanismer för lindring av akut och kronisk nociceptiv smärta skriver Stefan Broselid om i den andra artikeln där vi går in på djupet i cannabis och smärta.

Bland de vanligaste använda läkemedlen mot akut och kronisk smärta återfinner vi bl.a. paracetamol, acetylsalicylsyra, ibuprofen, naproxen och diklofenak för att göra ett urval. De fyra sista utgör alla exempel på så kallade NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) och undantaget, paracetamol, delar även det flertalet verkningsmekanismer med NSAIDs gällande smärtlindring och febernedsättande egenskaper. Gemensamt för dessa läkemedel är att de nedreglerar produktionen av prostaglandiner. Prostaglandiner samverkar i högsta grad med vårt endocannabinoida system. Våra två främsta endocannabinoider, anandamide (AEA) och 2-AG, metaboliseras till arakidonsyra vilket utgör stommen för enzymatisk produktion av just prostaglandiner. NSAIDs minskar álltså produktionen av prostaglandiner. Dessa hormonliknande molekyler påverkar inflammation, smärta och kroppstemperatur, ffa genom att hämma aktiviteten hos två enzymer, COX-1 och COX-2 (cyclooxogenas). Prostaglandiner utsöndras till skillnad från hormoner inte från något specifikt organ utan från olika celler som befinner sig lokalt nära en skada. Prostaglandinerna bidrar till inflammation i form av rodnad, svullnad, smärta och inducerar feber. Genom att hämma prostaglandin-produktionen genom intag av något av ovanstående läkemedel uppnås lindring av smärta och feber. Vid högre dosering erhålls även antiinflammatoriska effekter, dock endast marginellt gällande paracetamol, vilket är anledningen till att det inte klassas som en NSAID.

Vid allvarliga akuta skador eller vid exempelvis postoperativ smärta så kliver man upp på smärttröskeln och kräver allt som oftast mer smärtlindring än vad högre doser av NSAIDs kan erbjuda. Idag är det huvudsakligen läkemedel som verkar på mu-opioid-receptorer, med andra ord opioider, som förskrivs under en begränsad tid för att minimera smärtorna och göra tillvaron dräglig för patienten. Opiater kopierar verkningsmekanismen som våra endorfiner använder sig utav och minskar känslor av smärta och ökar vår uthållighet. Opiater dämpar smärtsignaler genom att reglera signaleringen av olika opiatreceptorer i det centrala nervsystemet och ryggmärgen. Detta leder till minskad frisättning av andra neurotransmittorer i hjärnan vilket resulterar i subjektivt upplevd smärtlindring och avslappning. Det absolut största problemet med opiater ligger i deras starkt beroendeframkallande natur. Aktivering av opioidreceptorer frisätter stora mängder dopamin i delar av hjärnan som är starkt involverade i vårt belöningssystem. Långvarig administrering av opiater leder till nedreglering av opioidreceptorer och en tolerans som inte går blunda för. Toleransen medför att allt högre doser krävs för att känna samma känsla av smärtstillning/välbehag som tidigare.

Annons

Traditionella läkemedel mot neuropatisk smärta

Vid diagnosticerad neuropatisk smärta – smärtor på nerver som orsakar brännande/stickande/krypande strålande smärtor i avgränsade kroppsdelar – så fungerar generellt varken NSAIDs eller opiater speciellt bra. De uppvisar ingen effekt jämfört med placebo vid systematiska genomgångar av befintlig litteratur, så kallade meta-studier. Vid neuropatisk smärta används ofta läkemedel med antikonvulsiva effekter (ex. gabapentin/pregabalin/carbamazepin), antidepressiva läkemedel (ex. amitriptylin/venlafaxin.)

Medicinsk behandling mot radikulär smärta som skador på ischias-nerven behandlas ofta med en kombination av NSAIDs och läkemedel mot neuropatisk smärta.

Cannabis och smärtlindring

Eftersom cannabis innehåller över 100 olika fytocannabinoider och därtill över 200 olika terpener, vilka alla kan ha potentiellt gynnsamma additiva eller synergistiska effekter på smärtlindring, så är det omöjligt att svara på exakt hur många verkningsmekanismer som cannabisplantan har i sin arsenal för att påverka smärta. Det är iaf ett tveklöst imponerande antal som var och en tillsammans ger cannabis sin unika plats som en multi-fungerande smärtlindrande medicin. Plantans stora genetiska diversitet och förmåga att producera olika mängder av fytokemikalier innebär att olika strains även kan ge väsentligt skilda effekter. Arbetet med att dokumentera och förstå sådana strain-specifika skillnader kommer sannolikt att sysselsätta forskare i årtionden framöver och har idag knappt påbörjats. Vad vi vet idag är att de vanligast förekommande cannabinoiderna THC och CBD är de molekyler som rimligen bidrar med den största delen av de smärtstillande egenskaperna som dagens cannabis har. THC och CBD påverkar framförallt inflammatorisk och neuropatisk smärta på följande sätt:

• Både CB1-receptorer såväl som lokal presynaptisk produktion av endocannabinoider återfinns i såväl perifera nervändar som i sensoriska- och afferenta nervändar i hjärnan och hjärnstammen. Aktivering av CB1-receptorer, genom t.ex. konsumtion av cannabis minskar frisättningen av en lång rad olika neurotransmittorer i nervbanor som behandlar smärtperception. Aktivering av CB1-receptorer kan dämpa hyperaktiverade nervbanor hos patienter som lider av olika typer av kronisk smärta (1). Vidare leder aktivering av CB1-receptorer till smärtstillning genom att påverka serotonerga nervbanor där 5HT2A- och 5HT7-receptorer i ryggmärgen är inblandade (2).
• CB2-receptorer återfinns ffa på olika typer av immunceller. Aktivering av dessa receptorer leder till minskad frisättning av proinflammatoriska cytokiner med minskad inflammation och inflammatorisk och neuropatisk smärta som resultat (3).
• Både CBD och de två endocannabinoiderna AEA och 2-AG modulerar aktiviteten hos TRPV1-receptorn. Det är en typ av jonkanal och smärtreceptor som bl.a. reagerar på capsaicin i chili-frukter. Det är en terapeutisk läkemedelsmåltavla för behandling av neuropatisk smärta och flera läkemedel, både existerande och under klinisk utveckling, riktar in sig på denna receptor (4).
• CBD stimulerar den s.k. PPAR-gamma-receptorn. Andra existerande läkemedel med liknande effekt på denna receptor har visat sig vara effektiva mot neuropatisk smärta (5).
• I djurmodeller för neuropatisk smärta uppvisar CBD gynnsamma terapeutiska effekter genom direkt modulering av serotonerga 5HT1A-receptorer (6).
• Andra mindre vanligt förekommande cannabinoider som CBC och CBG uppvisar såväl antiinflammatoriska som smärtstillande egenskaper i prekliniska studier (7, 8).

I nästa och sista del i artikelserien ger jag mig på att försöka sammanfatta vilka specifika smärtindikationer och diagnoser som har störst och mest gediget vetenskapligt stöd för att medicinsk cannabis kan erbjuda lindring.

Referenslista:

• Barinaga M. How Cannabinoids Work in the Brain. Science. 2001 Mar 30
• Seyrek M, Kahraman S, Deveci MS, Yesilyurt O, Dogrul A. Systemic cannabinoids produce CB1-mediated antinociception by activation of descending serotonergic pathways that act upon spinal 5-HT7 and 5-HT2A receptors. European Journal of Pharmacology. 2010 Dec
• Ibrahim MM, Deng H, Zvonok A, Cockayne DA, Kwan J, Mata HP, et al. Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental neuropathic pain: Pain inhibition by receptors not present in the CNS. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003 Aug 13
• Iftinca M, Defaye M, Altier C. TRPV1-Targeted Drugs in Development for Human Pain Conditions. Drugs. 2020 Nov 9
• Griggs RB, Donahue RR, Morgenweck J, Grace PM, Sutton A, Watkins LR, et al. Pioglitazone rapidly reduces neuropathic pain through astrocyte and nongenomic PPARγ mechanisms. Pain. 2015 Mars
• De Gregorio D, McLaughlin RJ, Posa L, Ochoa-Sanchez R, Enns J, Lopez-Canul M, et al. Cannabidiol modulates serotonergic transmission and reverses both allodynia and anxiety-like behavior in a model of neuropathic pain. PAIN. 2019 Jan‌
• Wirth PW, Sue Watson E, ElSohly M, Turner CE, Murphy JC. Anti-inflammatory properties of cannabichromene. Life Sciences. 1980 Jun
• Evans F. Cannabinoids: The Separation of Central from Peripheral Effects on a Structural Basis. Planta Medica. 1991 Oct