Hoppa till innehåll
Från musmodeller till nyligen isolerade mänskliga nerver följde forskarna vad som händer när cytostatika stör det cellulära maskineri som förser känsliga nervtrådar med energi.
I en ny studie, publicerad i tidskriften Science, undersökte forskare de prekliniska effekterna av att ge det serotonerga psykedeliska ämnet psilocybin i förebyggande syfte mot utvecklingen av cytostatikainducerad perifer neuropati (CIPN).
I studien användes möss av stammen C57BL/6J samt modeller med mänskliga celler och nervvävnader. Forskarna utvärderade behandlingens effekter på känselrelaterade beteendemått, elektrofysiologi, mitokondriernas transport i levande celler och mänsklig nervvävnad, med särskilt fokus på 5-HT2A-receptorn.
Resultaten visade att två förebyggande behandlingar med psilocybin var tillräckliga för att förhindra mekanisk överkänslighet i en inledande modell med cytostatikaläkemedlet cisplatin. När psilocybinbehandlingen anpassades till behandlingscyklerna bibehölls skyddet mot mekanisk överkänslighet under sex månatliga cytostatikacykler och mer än åtta månaders uppföljning. Detta skedde utan någon mätbar försämring av behandlingens effekt mot tumörerna hos möss med tumörer.
Studien visade också att TBG, en icke-hallucinogen agonist till 5-HT2A-receptorn, gav ett jämförbart skydd mot mekanisk överkänslighet hos möss. Det tyder på att hallucinogena effekter kanske inte är nödvändiga för den nervskyddande verkan och att icke-hallucinogena 5-HT2A-agonister bör undersökas vidare.
Bakgrund
Cytostatikainducerad perifer neuropati (CIPN) är en vanlig och funktionsnedsättande biverkning av cytostatikabehandling mot cancer. Tillståndet kan drabba upp till 60 procent av patienterna vid vissa behandlingar med nervskadande cytostatika.
CIPN uppstår när neurotoxiska cytostatikaläkemedel, exempelvis cisplatin, paklitaxel och docetaxel, skadar de perifera nerverna. Det kan leda till symtom som gradvis förvärras, från domningar och stickningar till svår smärta. Vanligtvis drabbas patienternas händer och fötter.
Trots omfattande forskning om hur tillståndet kan förebyggas eller lindras är CIPN ofta bestående. I vissa fall tvingas läkare därför minska patientens cytostatikados eller avbryta behandlingen i förtid.
Tidigare forskning har kopplat CIPN till skador på de yttre delarna av känselnervernas nervtrådar, en tydlig förlust av intraepidermala nervfibrer (IENF) i huden samt en skadlig omorganisation av hjärnbarkens bearbetning av smärta.
Tidigare biokemiska och onkologiska studier har dessutom visat att platina- och taxanbaserade cytostatikaläkemedel orsakar allvarliga störningar i mitokondriernas funktion på cellnivå. Den aktiva transporten av mitokondrier längs nervtrådarna stannar av, vilket leder till att nervändarna inte får tillräckligt med adenosintrifosfat (ATP), cellernas viktigaste energibärare.
Än så länge har ingen förebyggande behandling mot CIPN godkänts. Dagens behandlingsalternativ är därför begränsade till att lindra symtomen.
Om studien
Studien genomfördes för att försöka möta de kvarstående begränsningarna i dagens behandling och bidra med kunskap till framtida forskning och insatser mot CIPN. Forskarna undersökte om behandling med psilocybin före cytostatika kunde förebygga eller minska nervskador i det perifera nervsystemet.
I studien användes möss av stammen C57BL/6J i modeller med cisplatin, paklitaxel och docetaxel. En av modellerna omfattade sex behandlingscykler med cisplatin för att efterlikna upprepad exponering för cytostatika. Cisplatin testades även i en syngen modell av cancer i munhålan, kallad MOC1, där mössen först behandlades med psilocybin.
Forskarna utvärderade inledningsvis mössens sensoriska och motoriska funktioner genom von Frey-test, ett acetontest för köldallodyni samt tester där man undersökte hur snabbt mössen avlägsnade en bit tejp och hur de byggde bon.
Därefter analyserades nervsystemets elektrofysiologiska aktivitet. Forskarna använde helcellsmätningar med patch clamp-teknik i nervceller från dorsalrotsganglierna (DRG), mikroelektrodmatriser i den mediala prefrontala hjärnbarken (mPFC) samt kontinuerlig elektroencefalografi (EEG).
Forskarna följde även mitokondriernas rörelser längs nervtrådarna och undersökte molekylära signalvägar. Det gjordes med hjälp av mitokondriell kymografi i levande celler, transmissionselektronmikroskopi, proteinanalys med så kallade reverse-phase protein arrays (RPPA), RNA-sekvensering och transkriptomprofilering.
De prekliniska fyndens möjliga relevans för människor undersöktes med hjälp av känselnervceller framställda från mänskliga stamceller, dorsalrotsganglier från organdonatorer och nyligen uttagna perifera nerver från 29 operationspatienter.
Studiens resultat
Analyserna visade att två förebyggande doser psilocybin helt förhindrade den mekaniska överkänslighet som cisplatin orsakade i den inledande modellen. När psilocybin gavs inför varje behandlingscykel bibehölls skyddet mot mekanisk överkänslighet under sex upprepade behandlingscykler.
Psilocybin minskade även den köldallodyni som cisplatin gav upphov till, bevarade känsligheten för lätt beröring och motverkade förlusten av intraepidermala nervfibrer (IENF) i huden.
I de prekliniska musmodellerna behöll psilocybin sin nervskyddande effekt utan att forskarna kunde mäta några förändringar i tumörtillväxten eller de systemiska cytokinnivåerna hos möss med tumörer. Det tyder på att det nervskyddande resultatet inte hade någon mätbar påverkan på dessa faktorer i den aktuella modellen.
Farmakologiska analyser bekräftade att nervskyddet var beroende av 5-HT2A-receptorn. När receptorn blockerades selektivt med läkemedlet volinanserin försvann psilocybinets skydd mot mekanisk överkänslighet helt.
Ett av studiens mest anmärkningsvärda resultat var att den icke-hallucinogena agonisten TBG gav ett skydd mot mekanisk överkänslighet som var jämförbart med psilocybinets. Fyndet stärker slutsatsen att hallucinogena effekter inte krävs för denna nervskyddande verkan.
Forskarnas undersökningar av de bakomliggande mekanismerna pekade på att psilocybin verkade på två olika platser i nervsystemet.
Centralt återställde psilocybin nätverksaktiviteten i den mediala prefrontala hjärnbarken. Behandlingen bevarade signifikant EEG-aktiviteten i betabandet, uppvisade en liknande tendens i alfabandet och förhindrade en minskning i sigmabandet. Resultaten är förenliga med ett skydd mot de störningar i hjärnans centrala nätverk som cytostatika kan orsaka.
I det perifera nervsystemet bidrog psilocybin samtidigt till att upprätthålla den lokala energifördelningen längs nervtrådarna. Däremot dämpade behandlingen inte den akuta överaktiviteten hos smärtkänsliga nervceller i dorsalrotsganglierna.
Avslutningsvis visade avbildningar av levande celler i mänskliga perifera nerver att cisplatin kraftigt försämrade mitokondriernas rörlighet. Psilocybin bidrog däremot till att bibehålla både transporten av mitokondrier och den hastighet med vilken de förflyttades.
Molekylära och farmakologiska experiment pekade på att detta skedde genom en 5-HT2A-beroende aktivering av signalvägen TrkB–Akt–PAK5–MAP2–KIF5B. Samtidigt frigjordes och sattes mitokondrier som förankrats av proteinet syntafilin åter i rörelse. Tillsammans bidrog dessa mekanismer till att bevara mitokondriernas fördelning och den lokala tillgången till ATP i nervtrådarnas yttersta delar.
Slutsatser
Studien ger prekliniskt stöd för att förebyggande behandling med psilocybin kan motverka eller minska cytostatikainducerad perifer neuropati. I experiment på mänsklig nervvävnad utanför kroppen bidrog psilocybin till att bibehålla mitokondriernas rörlighet och transporthastighet, som annars försämrades av cisplatin.
Studien visade även att TBG, en icke-hallucinogen agonist till 5-HT2A-receptorn, gav ett liknande skydd mot mekanisk överkänslighet hos möss. Det tyder på att hallucinogena effekter kanske inte är nödvändiga, åtminstone inte för denna del av den nervskyddande verkan.
Varken psilocybin eller TBG har dock testats kliniskt för att förebygga cytostatikainducerad perifer neuropati hos människor. Behandling med 5-HT2A-agonister i anslutning till cytostatikacyklerna framstår därför som en möjlig förebyggande strategi som behöver utvärderas i kliniska studier. Sådan forskning behöver även undersöka om nerverna kan skyddas utan att cancerbehandlingens effekt mot tumören försämras.
Källa
Francisco de Souza, H. (2026). ”Psilocybin protects sensory nerves from chemotherapy damage in preclinical study”. News-Medical, 6 september. Tillgänglig på: https://www.news-medical.net/news/20260906/Psilocybin-protects-sensory-nerves-from-chemotherapy-damage-in-preclinical-study.aspx (Hämtad 7 september 2026).
