Hoppa till innehåll
En ny studie har avslöjat tidigare okända insikter om hur cannabidiol (CBD) minskar anfallen i många behandlingsresistenta former av epilepsi hos barn.
Den nya studien, som leddes av forskare vid NYU Grossman School of Medicine, visade att CBD blockerar signaler som transporteras av en molekyl som kallas lysophosphatidylinositol (LPI).
LPI finns i hjärnceller som kallas neuroner och anses förstärka nervsignaler som en del av normal funktion, men kan kapas av sjukdom för att främja anfall.
Arbetet, som publiceras i tidskriften Neuron, bekräftar ett tidigare resultat som visar att CBD blockerar LPI:s förmåga att förstärka nervsignaler i en hjärnregion som kallas hippocampus.
De aktuella resultaten hävdar för första gången att LPI också försvagar signaler som motverkar anfall, vilket ytterligare förklarar värdet av CBD-behandling.
Vetenskapen bakom anfall
Studieresultaten bygger på hur varje neuron ”avfyras” för att skicka en elektrisk puls i en förlängning av sig själv tills den når en synaps, den lucka som förbinder den med nästa cell i en neuronal bana.
När pulsen når cellens ände, före synapsen, utlöser den frisättning av föreningar som kallas neurotransmittorer och som flyter över gapet för att påverka nästa cell i ledet.
När dessa signaler passerar över bron uppmuntrar de antingen cellen att starta (excitering) eller bromsar upp den (hämning). Balansen mellan de två är avgörande för hjärnans funktion. För mycket excitering främjar kramper.
I den nya studien undersöktes flera gnagarmodeller för att utforska mekanismerna bakom kramper, ofta genom att mäta informationsbärande elektriska strömmar med finspetsade elektroder.
I andra experiment undersöktes effekten av LPI genom att genetiskt avlägsna dess viktigaste signalpartner eller genom att mäta frisättningen av LPI efter anfall.
Vad resultaten visade
Testerna bekräftade tidigare resultat att LPI påverkar nervsignaler genom att binda till ett protein som kallas G-kopplad receptor 55 (GPR55) på neuronernas cellytor.
Denna presynaptiska interaktion mellan LPI och GPR55 visade sig orsaka frisättning av kalciumjoner i cellen, vilket uppmuntrade cellerna att frisätta glutamat, den viktigaste excitatoriska neurotransmittorn.
När LPI aktiverade GPR55 på andra sidan av synapsen försvagades dessutom hämmningen genom att minska tillgången och det korrekta arrangemanget av proteiner som är nödvändiga för hämmningen. Sammantaget skapar detta en ”farlig” tvådelad mekanism för att öka excitabiliteten, menar författarna.
Forskargruppen fann att antingen genetiskt modifierade möss för att sakna GPR55 eller behandlade möss med växtbaserat CBD före anfallsframkallande stimuli blockerade LPI-medierade effekter på både excitatorisk och hämmande synaptisk överföring.
Även om tidigare studier hade implicerat GPR55 som en anfallsreducerande måltavla för CBD, gav det aktuella arbetet en mer detaljerad, föreslagen verkningsmekanism.
Författarna föreslår att CBD blockerar en ”positiv återkopplingsslinga” där anfall ökar LPI-GPR55-signaleringen, vilket sannolikt uppmuntrar till fler anfall, vilket i sin tur ökar nivåerna av både LPI och GPR55.
Den föreslagna onda cirkeln utgör en process som skulle kunna förklara upprepade epileptiska anfall, även om framtida studier behövs för att bekräfta detta.
Områden för ytterligare forskning
I den aktuella studien undersöktes den växtbaserade cannabinoiden CBD, men författarna konstaterar att LPI är en del av ett signalnätverk som inkluderar endocannabinoider som 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) som förekommer naturligt i mänskliga vävnader.
LPI- och 2-AG-målreceptorer regleras också av CBD, men har olika verkan vid synapsen. Medan LPI förstärker inkommande elektriska signaler reagerar endocannabinoider som 2-AG på ökningar av hjärnaktiviteten genom att dämpa frisättningen av neurotransmittorer från nervceller. Intressant nog kan LPI och 2-AG omvandlas till varandra med hjälp av enzymer.
Den första författaren till studien, Evan Rosenberg, doktorand och postdoktoral forskare i Tseins labb, säger: ”Teoretiskt sett skulle hjärnan kunna styra aktiviteten genom att växla mellan den pro-excitatoriska LPI och den stärkande effekten av 2-AG.
”Läkemedelsutvecklare skulle kunna hämma de enzymer som stöder produktionen av LPI eller främja dess omvandling till 2-AG, som en ytterligare metod för att kontrollera anfall. LPI skulle också kunna fungera som en biomarkör för anfall eller som en förutsägelse för klinisk respons på CBD, vilket utgör ett område för framtida forskning.”
Potentiell inverkan utanför epilepsi
Korresponderande författare Richard W Tsien, ordförande för avdelningen för fysiologi och neurovetenskap vid NYU Langone Health, förklarade: ”Våra resultat fördjupar fältets förståelse av en central anfallsframkallande mekanism, med många implikationer för strävan efter nya behandlingsmetoder.
”Studien klargjorde också, inte bara hur CBD motverkar anfall, utan mer allmänt hur kretsar balanseras i hjärnan. Relaterade obalanser finns i autism och schizofreni, så artikeln kan ha en bredare inverkan.”
