Hoppa till innehåll
Farmaceutiska forskare i Storbritannien använder verktyget för artificiell intelligens, AlphaFold, för att utveckla nya psykedeliska läkemedel, enligt forskning som släpptes förra månaden.
Forskningen, som ännu inte har granskats av andra forskare, visar att användningen av ett AI-verktyg är lika användbart som experimentellt framställda proteinstrukturer, vilket kan ta upp till år att undersöka. Resultaten ger ytterligare bevis på nyttan med AlphaFold, ett AI-verktyg utvecklat av DeepMind i London.
”AlphaFold är en absolut revolution”, sa Jens Carlsson, en beräkningskemist vid Uppsala universitet i Sverige, till Nature. ”Om vi har en bra struktur bör vi kunna använda den för läkemedelsdesign.”
AlphaFold, en offentlig databas som innehåller strukturprognoser för nästan varje känd protein, har visat sig vara ett betydande framsteg inom biologisk forskning. Med verktyget kan läkemedelsföretag använda proteinstrukturen hos molekyler som är inblandade i sjukdom för att identifiera och förbättra lovande nya läkemedel. Men inte alla är övertygade om att AlphaFolds AI-teknik är ett verktyg för att utveckla nya läkemedel.
”Det finns mycket hype”, sa Brian Shoichet, en farmaceutisk kemist vid University of California, San Francisco. ”När någon säger ’detta och detta kommer att revolutionera upptäckten av läkemedel’ bör det mötas med en viss skepsis.”
Shoichet noterade att mer än 10 studier har visat att förutsägelser som gjorts av AlphaFold inte var lika användbara som proteinstrukturer som erhållits med experimentella metoder som röntgenkristallografi när de användes för att identifiera potentiella läkemedel i en modelleringsmetod kallad protein–ligand-dockning.
Protein-ligand-dockning är en metod som vanligen används i de tidiga stadierna av läkemedelsutveckling och använder modellering för att bestämma hur hundratals miljoner eller till och med miljarder föreningar interagerar med viktiga områden av ett protein för att identifiera ämnen som ändrar proteinets aktivitet. Tidigare studier har visat att när strukturer förutsagda av AlphaFold används gör modellerna inte ett bra jobb med att identifiera läkemedel som redan är kända för att binda till ett specifikt protein.
Shoichet och Bryan Roth, en strukturell biolog vid University of North Carolina i Chapel Hill, ledde ett forskarteam som kom fram till en liknande slutsats när de testade AlphaFold-strukturer av två proteiner som är inblandade i neuropsykiatriska tillstånd mot kända läkemedel. Forskarna hoppades fastställa om små skillnader från experimentella strukturer kunde få de förutsagda strukturerna att missa vissa föreningar som binder till proteiner, men också göra dem kapabla att identifiera olika potentiellt användbara föreningar.
Forskarna testade hypotesen genom att använda experimentella strukturer av två proteiner för att virtuellt sålla igenom hundratals miljoner potentiella nya läkemedel. En av proteinerna, en receptor som känner av signalsubstansen serotonin, hade tidigare fastställts genom kryo-elektronmikroskopi. Den andra proteinets struktur, kallad σ-2-receptorn, hade kartlagts med röntgenkristallografi.
Forskarna körde samma skärm med modeller tagna från AlphaFold-databasen. De syntetiserade sedan hundratals föreningar som ansågs vara de mest lovande identifierade antingen av AI-förutsagda eller experimentella strukturer och mätte deras aktivitet. Signifikant nog identifierade skärmarna med förutsagda och experimentella strukturer olika läkemedelskandidater.
”Det fanns inga två molekyler som var desamma”, sa Shoichet. ”De liknade inte ens varandra.”
Forskarna märkte emellertid att proportionen av markerade föreningar som ändrade proteinaktiviteten på ett betydande sätt – känt som träfffrekvensen – var nästan identisk för båda grupperna. AlphaFold-strukturer identifierade de läkemedel som aktiverade serotoninreceptorn starkast.
LSD, det läkemedel som allmänt kallas syra, fungerar delvis genom att aktivera serotoninreceptorn. Många forskare försöker identifiera läkemedel som fungerar på liknande sätt utan att orsaka hallucinogena effekter så att de kan användas som antidepressiva.
”Det är ett helt nytt resultat”, sa Shoichet.
Carlsson och hans team av forskare fann i forskning som ännu inte har publicerats att AlphaFold-strukturer hade en träfffrekvens på cirka 60% för en målklass som kallas G-protein-kopplade receptorer. Han sa att det skulle vara revolutionerande för läkemedelsindustrin att ha ett verktyg som kan förutsäga proteinstrukturer på ett tillförlitligt sätt.
”Det skulle vara mycket bekvämt om vi kunde trycka på knappen och få en struktur vi kan använda för ligandupptäckt”, sa han.
Men AlphaFold kommer inte att ersätta andra metoder för att upptäcka nya läkemedel. Förutsägna strukturer kan vara hjälpsamma för vissa men inte alla läkemedelsmål, och vilket som gäller är inte alltid uppenbart.
”Det här är ingen universalmedicin”, säger Karen Akinsanya, president för forskning och utveckling för terapier vid Schrödinger, ett läkemedelsprogramföretag med säte i New York City som använder AlphaFold.
AI kommer sannolikt inte att ersätta experiment för nya läkemedel, men forskare säger att värdet av AlphaFold och liknande verktyg bör erkännas.
”Det finns många människor som vill att AlphaFold ska göra allt, och många strukturbiologer vill hitta skäl att säga att vi fortfarande behövs”, säger Carlsson. ”Att hitta rätt balans är svårt.”
